我國糧食產(chǎn)量也位居世界前列，這其中自然少不了農(nóng)藥的功勞。但是，農(nóng)藥在使用過程中也暴露出了一些新的亟待解決問題：一是農(nóng)藥的長期使用使某些有害雜草產(chǎn)生嚴(yán)重抗性，從而阻礙了現(xiàn)有農(nóng)藥品種的使用效果；二是一些現(xiàn)有的農(nóng)藥品種在植物體內(nèi)吸收和傳導(dǎo)性不佳，影響了其藥效充分發(fā)揮；三是隨著人們對農(nóng)藥研究和認(rèn)識的進(jìn)一步深入，為控制、減少農(nóng)藥對非靶標(biāo)生物的危害和對環(huán)境的潛在不良影響，大多國家有關(guān)農(nóng)藥立法更加嚴(yán)格。

除草劑發(fā)展緩慢，乙酰輔酶A羧化酶抑制劑類除草劑(ACCase inhibitors)和乙酰乳酸合酶抑制劑類除草劑(ALS inhibitors)等傳統(tǒng)除草劑抗性也已發(fā)生、發(fā)展(圖1)；根據(jù)除草劑抗性行動委員會(HRAC)分類標(biāo)準(zhǔn)，除草劑抗性機(jī)制分為特異性抗性賦予突變引起的靶位抗性(TSR)和除草劑代謝增強(qiáng)引起的非靶位抗性(NTSR)。與類胡蘿卜素生物合成相關(guān)的除草劑具有不同作用機(jī)制，其中，對羥苯基丙酮酸雙氧化酶抑制劑類除草劑(HPPD inhibitors)不僅施用量低、雜草防治譜廣，且對草甘膦等抗性雜草效果十分顯著，世界范圍內(nèi)也僅檢測到兩種HPPD抗性雜草，且主要是由于代謝增強(qiáng)引起的非靶位抗性(NTSR)。因此，HPPD抑制劑類除草劑已成為新型除草劑研發(fā)最活躍方向之一，新一代HPPD抑制劑也從抗性雜草管理的角度滿足了種植者的需求。

圖1 傳統(tǒng)除草劑的抗性發(fā)生、發(fā)展

對羥苯基丙酮酸雙氧化酶(HPPD)是酪氨酸代謝途徑中的一種重要酶。HPPD催化對羥基苯基丙酮酸(HPPA)轉(zhuǎn)化為尿黑酸(HGA)，而尿黑酸為植物生物合成質(zhì)體醌和生育酚所必需。一旦HPPD被抑制，植物的光合作用就會被阻斷。當(dāng)暴露在陽光下時，植物會受到紫外線的嚴(yán)重?fù)p害，出現(xiàn)獨特的漂白癥狀，導(dǎo)致壞死和死亡。因此，HPPD是除草劑發(fā)現(xiàn)的重要靶酶^[1-2]。HPPD抑制劑類除草劑具有毒性低、除草活性高、作物選擇性好、殺草譜廣、環(huán)境相容性良好。

HPPD抑制劑類除草劑處理雜草后，雜草快速白化，然后生長抑制，最后干枯死亡。HPPD抑制劑類除草劑大多對禾本科雜草、闊葉雜草、莎草都具有活性，同時具有土壤封閉活性和莖葉活性。但作物對抑制劑類除草劑普遍吸收不好，需要助劑增效，硝磺草酮對玉米安全的重要原因就是玉米對其吸收轉(zhuǎn)運能力很差。硝磺草酮最佳助劑是油酸甲酯類助劑，與光合系統(tǒng)2(PSII)類除草劑如均三氮苯莠去津、特丁凈，滅草松、異丙隆、溴苯腈、氨唑草酮等復(fù)配是最佳復(fù)配組合，其中硝磺草酮與莠去津復(fù)配是玉米田最為廣泛的應(yīng)用^[3-4]。

HPPD抑制劑類除草劑的首次面市是1979年上市的吡唑特，至今已有40余年發(fā)展歷史，基于結(jié)構(gòu)，HPPD抑制劑類除草劑主要有三種結(jié)構(gòu)類型，即三酮類、吡唑酮類、異噁唑酮類，且以三酮類和吡唑酮類居多。基于應(yīng)用，HPPD抑制劑類除草劑主要用于玉米、水稻、谷物、甘蔗等作物中雜草控制^[5]。

三酮類HPPD抑制劑類除草劑中，2001年上市的硝磺草酮銷售額排行榜首，2018年7.80億美元、2020年5.31億美元，2022年8.52億美元，主要用于玉米田；其次是主要應(yīng)用于玉米田2007年獲得登記的環(huán)磺酮，應(yīng)用于水稻田的2008年獲得登記的呋喃磺草酮，應(yīng)用于北美玉米田2015年獲得登記的氟吡草酮。呋喃磺草酮在日本移栽田封閉應(yīng)用廣泛，而氟吡草酮對雜草抗性治理起到很好作用，市場增長率高，在歐洲谷物應(yīng)用市場快速增長。

吡唑酮類HPPD抑制劑類除草劑中，吡唑特早于1979年在日本上市，主要用于移栽田封閉防除禾本科雜草和莎草，但用量高達(dá)3000 g a.i./hm²；2006年首次在加拿大登記的苯唑草酮將吡唑類HPPD抑制劑類除草劑用量下降至15 g a.i./hm²，且苯唑草酮對玉米高度安全，2020年銷售額為0.89億美元，但是其高昂的原藥成本阻礙了其市場增長。2007年獲得登記的磺酰草吡唑在歐洲和澳洲市場上，針對谷物闊葉雜草提供了很好防控效果，2020年銷售額為0.62億美元，市場占有率比較穩(wěn)定。

異噁唑酮類除草劑中，1996年獲得登記異噁唑草酮在玉米和甘蔗上表現(xiàn)出優(yōu)異的封閉活性和持效期，其市場占有率很穩(wěn)定。同時，抗HPPD轉(zhuǎn)基因大豆主要配套藥劑也是異噁唑草酮，也為其貢獻(xiàn)了很大的市場份額，2020年銷售額達(dá)到1.57億美元。

玉米田是目前HPPD抑制劑類除草劑的國內(nèi)第一應(yīng)用市場，莖葉噴霧主要品種有硝磺草酮、苯唑草酮、環(huán)磺酮，主要草相是禾本科狗尾草、稗草、馬唐、蘆葦?shù)龋熑~雜草如灰菜、苘麻、莧菜、鐵莧菜等，莎草如香附子等。玉米田莖葉噴霧用配方主要是HPPD抑制劑類硝磺草酮、苯唑草酮、環(huán)磺酮和磺酰脲類煙嘧磺隆，這2類單獨與莠去津復(fù)配，或者3類進(jìn)行復(fù)配；也有與二甲四氯、氯氟吡氧乙酸、辛酰溴苯腈等復(fù)配用于防除某些抗性雜草。實際應(yīng)用要因地制宜，根據(jù)當(dāng)?shù)夭菹啵褂帽镜鼗膹?fù)配方案。玉米田土壤封閉的藥劑主要是異噁唑草酮，在東北吉林的鐮刀灣地區(qū)，苘麻發(fā)生嚴(yán)重，異噁唑草酮具有遇水激活、二次封閉的效果，同時具有封殺活性，土壤封閉和玉米三葉期之前都可以使用。

作為HPPD類除草劑，硝磺草酮最早在國內(nèi)使用，早在2004年前后先正達(dá)開始在國內(nèi)推廣硝磺草酮，當(dāng)時百草枯和煙嘧磺隆是玉米田除草劑主流，但鑒于硝磺草酮對東北水稗草和闊葉雜草高效、對玉米安全，逐漸被大家接受，目前成為和煙嘧磺隆并駕齊驅(qū)的玉米田基礎(chǔ)藥劑。硝磺草酮對狗尾草屬類雜草活性低，近兩年狗尾草屬類雜草對煙嘧磺隆也產(chǎn)生比較嚴(yán)重抗性。苯唑草酮，巴斯夫的苞衛(wèi)最先于2010年開始在國內(nèi)推廣，其殺草譜廣，活性高，對狗尾草屬雜草特別是紅根狗尾草特效，逐漸成為玉米田除草劑市場熱點。苯唑草酮原藥價格高，但隨著國內(nèi)工藝水平提高，生產(chǎn)成本降低，有望成為防除玉米田雜草的主力藥劑。環(huán)磺酮對禾本科雜草活性高于硝磺草酮，尤其對東北某些稗草及馬唐高效，近4年也逐漸被市場接受，但對狗尾草屬綠狗尾活性不突出。

HPPD抑制劑類除草劑在使用過程中，最早是與莠去津簡單復(fù)配，隨后我國自主開發(fā)出硝磺草酮+莠去津+煙嘧磺隆經(jīng)典組合，該組合不僅擴(kuò)大了殺草譜，還兼顧了速效性和徹底性。2022年，先達(dá)股份開發(fā)出硝磺草酮+莠去津+苯唑草酮復(fù)配，效果更優(yōu)異。不難看出，根據(jù)市場上雜草變化，HPPD抑制劑類除草劑復(fù)配配方也在不斷變化發(fā)展并成功應(yīng)用。

甘蔗田是HPPD抑制劑類除草劑國內(nèi)第二應(yīng)用市場，甘蔗田主要分布在海南、廣西、廣東、云南等南方省份，地域性主流雜草有禾本科馬唐、狗牙根、麻風(fēng)草，闊葉雜草酢漿草、勝紅薊(臭草)、香澤蘭、烏蘞莓(五爪金龍)、水花生等，以及莎草香附子。甘蔗田莖葉噴霧最早主流配方是莠滅凈+敵草隆+2甲4氯三元組合，隨著使用時間延長，禾本科雜草如馬唐及闊葉雜草如醡漿草出現(xiàn)明顯抗性。硝磺草酮由于對馬唐和闊葉雜草高效，對產(chǎn)量和含糖量雙高甘蔗的安全性明顯優(yōu)于常規(guī)藥劑，通過國內(nèi)企業(yè)的大力推廣，目前已成為甘蔗田的主流藥劑，主要是與莠滅凈、莠去津等均三氮苯類除草劑復(fù)配使用。近3年，甘蔗田內(nèi)的禾本科雜草如狗牙根、麻風(fēng)草抗性也越來嚴(yán)重，而苯唑草酮對兩者的效果明顯優(yōu)于硝磺草酮，國內(nèi)廠家也開始進(jìn)行推廣，隨著苯唑草酮原藥成本的降低，其市場應(yīng)用份額也會不斷擴(kuò)大，主要復(fù)配方案是苯唑草酮+特丁津或莠去津復(fù)配。也有苯唑草酮+硝磺草酮+莠去津的玉米田用三元復(fù)配方案。

水稻田是HPPD抑制劑類除草劑的國內(nèi)第三應(yīng)用市場，最早主要用于寒地水稻移栽緩苗后，土壤封閉使用，是國內(nèi)移栽田二封市場，與其它除草劑復(fù)配對稗草、闊葉草、莎草都具有明顯增效作用，特別是對螢藺(水蔥)防效突出，最早推廣的產(chǎn)品是先正達(dá)5%硝磺草酮+丙草胺復(fù)配顆粒劑。其它HPPD抑制劑類除草劑如雙環(huán)磺草酮、呋喃磺草酮，與硝磺草酮也具有相同的應(yīng)用活性；但隨著水稻移栽前使用丁草胺技術(shù)的推廣，此方案能很好的封閉螢藺，使HPPD抑制劑類除草劑失去了移栽田二封應(yīng)用空間，同時HPPD抑制劑類除草劑遇高溫天氣，對水稻會產(chǎn)生藥害，導(dǎo)致水稻田應(yīng)用市場逐漸丟失。直播田種植面積愈來愈廣，且其中稗草和千金子等雜草抗性嚴(yán)重，加上我國如先達(dá)股份吡唑喹草酯和清源公司的三唑磺草酮等自主創(chuàng)制新型HPPD抑制劑類除草劑在水稻直播田應(yīng)用的推廣成功，HPPD抑制劑類除草劑的水稻田應(yīng)用市場正逐步擴(kuò)大。吡唑喹草酯和三唑磺草酮可以單獨使用，也可以復(fù)配敵稗、異噁草松、氰氟草酯等。可以預(yù)見，HPPD抑制劑類除草劑在水稻上的使用面積有望近期趕超甘蔗田。

2018－2023年國際標(biāo)準(zhǔn)組織批準(zhǔn)了59個農(nóng)藥新品種，其中中國32個、美國18個、德國6個。這59個農(nóng)藥新品種中，HPPD抑制劑類除草劑9個。

2018－2023年國際標(biāo)準(zhǔn)組織批準(zhǔn)9個HPPD抑制劑類除草劑，其中7個為我國自主創(chuàng)制。具體如下：

吡唑酮類HPPD抑制劑類除草劑(6個)：三唑磺草酮、苯唑氟草酮、環(huán)吡氟草酮、雙唑草酮、吡唑喹草酯、氟砜草胺；

三酮類HPPD抑制劑類除草劑(1個)：喹草酮。

水稻直播田禾本科雜草抗性日益嚴(yán)重，五氟磺草胺和雙草醚等ALS抑制劑類除草劑在很多區(qū)域?qū)Π薏菀褵o明顯防除效果；噁唑酰草胺和氰氟草酯等ACCase抑制劑類除草劑對稗草和千金子已呈現(xiàn)明顯抗性；二氯喹啉酸、氯氟吡啶酯等激素類除草劑也很難湊效。自主創(chuàng)制的吡唑喹草酯則對抗性稗草和千金子具有良好效果，且對秈稻、粳稻安全。水直播環(huán)境下，更適合HPPD抑制劑類除草劑效果發(fā)揮，濕潤的環(huán)境有利于其通過雜草根部吸收，同時此類藥劑既有土壤活性，也有莖葉活性，可以封殺兼顧，更有利于藥效的最大發(fā)揮，所以在水稻上開發(fā)出可以莖葉噴霧、安全高效的HPPD抑制劑化合物，其整個市場價值會超過玉米田。

玉米田是HPPD抑制劑的最大市場，自主創(chuàng)制的苯唑氟草酮對稗草、狗尾草具有良好的效果，但玉米田除草劑的使用成本相對較低，國內(nèi)市場硝磺草酮、苯唑草酮、環(huán)磺酮已經(jīng)進(jìn)入價格戰(zhàn)，用藥畝成本極低，而且玉米田還沒出現(xiàn)明顯的抗性雜草，同時伴隨著轉(zhuǎn)基因玉米的上市，未來HPPD抑制劑類除草劑在玉米田開發(fā)，必須圍繞著用藥畝成本和抗性發(fā)展開發(fā)，否則很難成功。

小麥雜草防除是國內(nèi)最為復(fù)雜的市場，小麥分為旱旱輪作區(qū)域和稻麥輪作區(qū)域，雜草多樣性和地域性突出，禾本科雜草如看麥娘、罔草、多花黑麥草、節(jié)節(jié)麥、雀麥，闊葉雜草如播娘蒿、薺菜、豬殃殃、繁縷、婆婆納都是典型優(yōu)勢雜草，小麥田除草劑也是呈現(xiàn)多樣化，目前沒有全面控制所有雜草的單類除草劑，同時ALS抑制劑類除草劑和ACCase抑制劑類除草劑、激素類藥劑都出現(xiàn)了明顯的抗性，開發(fā)HPPD抑制劑類除草劑，最好根據(jù)區(qū)域性的抗性雜草。自主創(chuàng)制的苯唑氟草酮，只針對稻麥輪作區(qū)的抗性看麥娘，形成了特定區(qū)域的有效藥劑，實現(xiàn)了最大投資回報。特別關(guān)注化合物的全面性，開發(fā)HPPD抑制劑類除草劑會有很大難度。河北的抗性雀麥，旱旱地區(qū)的節(jié)節(jié)麥，河南、蘇北的抗性多花黑麥草、婆婆納等，針對以上雜草篩選高活性的化合物，會有更好的防控效果和市場回報。開發(fā)HPPD抑制劑類除草劑，要針對性的開發(fā)復(fù)配方案，如復(fù)配激素類化合物氯氟吡氧乙酸、二甲四氯，復(fù)配光合系統(tǒng)2(PSII)化合物如異丙隆、辛酰溴苯腈等，將更有利于化合物適應(yīng)國內(nèi)市場。

國內(nèi)高粱面積只有66.7萬公頃，但是野糜子和抗性狗尾草防除沒有合適的解決方案，而自主創(chuàng)制的喹草酮的推廣成功，給企業(yè)帶來了經(jīng)濟(jì)和品牌效益。對于經(jīng)濟(jì)作物，國內(nèi)企業(yè)可以根據(jù)對不同作物的熟悉情況，有目的開發(fā)適應(yīng)市場需求的HPPD抑制劑類除草劑。國內(nèi)經(jīng)濟(jì)作物如大豆、花生、油菜面積相對大，以及中國特色高粱、谷子等作物，在花生、大豆上防除禾本科雜草的藥劑主要是ACCase抑制劑類除草劑，當(dāng)產(chǎn)生抗藥性后，也面臨無藥可選，而HPPD抑制劑是很好的方向；我們在設(shè)計和篩選化合物時，應(yīng)重點關(guān)注旱田禾本科雜草的效果和經(jīng)濟(jì)作物的安全性，有可能帶來改變市場格局的化合物。

HPPD抑制劑類除草劑從抗性治理和市場需求方面，是未來增長潛力最大的選擇性除草劑。新農(nóng)藥創(chuàng)制是一項系統(tǒng)工程，具有長周期、高投入、高風(fēng)險等特點，由于對新品種安全性要求的日益提高，創(chuàng)制一個新品種也日益艱難。如何能最大效率、最大回報創(chuàng)制出新化合物，筆者認(rèn)為還需以國內(nèi)市場為基礎(chǔ)，本著解決市場痛點的目的出發(fā)，根據(jù)不同區(qū)域、不同作物的市場需求，定向開發(fā)，不斷積累化合物數(shù)據(jù)庫，逐漸形成中國創(chuàng)制底蘊(yùn)。