據聯合國2020年世界糧食安全和營養狀況報告稱，當今世界上仍有近6.9億人處于饑餓狀態，世界糧食產量仍不能滿足人類的需求。有預測顯示，到2050年全球糧食產量需提高60%才能夠養活不斷增長的世界人口，如何提升糧食的產量與質量成為日益突顯的關鍵問題。眾所周知，在糧食生產中合理使用農藥，可以有效地防治病蟲草害，從而大幅減少糧食的損失。目前世界常用農藥有600多種，然而，這些已有的品種并不代表可以一直使用下去。隨著對食品安全和環境安全的要求不斷提高，農藥研發也始終在向著高效、綠色、環保的方向不斷提升。同時，病蟲草害對農藥所產生的抗藥性也呈現出逐年遞增的趨勢，因此不斷研發具有新穎結構以及全新作用機理的綠色農藥品種成為目前的迫切需求。

殺蟲劑從誕生就始終伴隨著毒性問題，新煙堿類等老牌殺蟲劑的長期、大量使用，導致其對非靶標生物的毒性蓄積和生態環境問題越來越突出，尤其是部分重要害蟲對常用殺蟲劑的抗性明顯增強。如對噻蟲嗪（thiamethoxam）和烯啶蟲胺（nitenpyram）敏感的褐飛虱，田間種群在經過連續30代室內抗性篩選后，抗性上升幾十倍（烯啶蟲胺）甚至數百倍（噻蟲嗪）。據報道，2019年全球殺蟲劑市場規模約為151.46億美元，因新品種銷售市場增長乏力，導致規模和增速均不及除草劑和殺菌劑，增長動力明顯不足，市場規模已被殺菌劑超越。市場亟需要補充全新結構、全新機理的綠色安全殺蟲劑，以滿足不斷增長的實際需求和應對越發嚴峻的抗性挑戰。

介離子類化合物是一類特殊又重要的分子，Mackney和Earl于1935年合成了第一個介離子化合物悉尼酮（sydnone）（見圖1）。1949年，Baker和Ollis首次提出了介離子化合物的概念，即一類五元或六元偶極雜環化合物，其環內π電子處于離域狀態，環上帶有部分正電荷，與環共價連接的原子或取代基團帶有與其相平衡的負電荷，這類化合物不能用任何一種共價結構或極性結構準確地表示，故將其稱為介離子化合物。該類化合物在抗炎、抗抑郁、抗腫瘤等領域有著非常廣泛的應用。同時，介離子類化合物近十幾年來在殺蟲劑領域也成為了新的研究熱點，杜邦公司在2008年首次披露了具有殺蟲活性的介離子化合物，此后國內外植保公司紛紛開始加入到了介離子殺蟲劑的研發行列。

圖1  Sydnone的6種共振結構雜化體

1  介離子殺蟲劑的創制經緯與合成

1.1  三氟苯嘧啶（triflumezopyrim）和二氯噻吡嘧啶（dicloromezotiaz）

三氟苯嘧啶是杜邦公司（現科迪華）專為亞太地區開發的具有全新化學結構和作用機理的介離子類殺蟲劑，可用于水稻、棉花、玉米和大豆等作物，對鱗翅目、同翅目等多種害蟲均具有很好的防效。科迪華首先將該產品開發用于水稻，防治水稻飛虱、葉蟬等，特別是防治褐飛虱。國際殺蟲劑抗性行動委員會（IRAC）將三氟苯嘧啶歸為煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）競爭性調節劑類，目前是唯一一個乙酰膽堿受體抑制劑，與新煙堿類乙酰膽堿受體激活劑靶點相同，但作用相反。2017年，三氟苯嘧啶相關產品在我國獲準正式登記，主要用于防治稻飛虱和葉蟬，且在韓國、菲律賓、馬來西亞、印度尼西亞、印度、日本、越南、泰國等國也獲得登記許可。但三氟苯嘧啶尚未獲得美國、歐盟、澳大利亞、新西蘭等國登記，在這些國家或地區仍處于商業化開發階段。

該殺蟲劑的發現起源于殺菌化合物合成過程中的一個副產，20世紀90年代，杜邦公司在研發防治白粉病殺菌劑時，使用原料1合成了其較為感興趣的化合物2，并分離出了N-烷基化副產物3。在隨后的溫室生物活性測試過程中發現，1和2均未表現出預期的殺菌殺蟲活性。然而，2005年，杜邦公司在增加了新的殺蟲靶標后，對其原有化合物進行新一輪的篩選中發現，化合物3對玉米花翅飛虱（Peregrinus maidis）和小菜蛾（Pluella xylostella）表現出一定的殺蟲活性。這引起了杜邦對這類結構新穎的化合物的關注，接下來的幾年對3的A、B、C三部分展開優化，首先替換A部分的不同烷基取代，發現正丙基取代具有最優的活性，大于（如正丁基）或小于（如甲基）正丙基的烷基鏈都會導致活性下降。除此之外，當A部分為正丙基時，介離子稠環的C部分進行優化時未表現出更好的殺蟲活性。在此基礎上進一步研究了非烷基的脂肪鏈，包括酯、酰胺、醚等結構，發現了2,2,2-三氟乙基取代的類似物4，其對玉米花翅飛虱、馬鈴薯小綠葉蟬（Empoasca fabae）、褐飛虱（Nilaparvata lugens）、水稻綠葉蟬（Empoasca flaoescens）具有良好的活性，對玉米花翅飛虱的活性提高了120倍以上。

進一步對2,2,2-三氟乙基類介離子進行了拓展研究，合成并評價了A部分六元雜環亞甲基取代的類似物，其中3-吡啶亞甲基取代的化合物沒有殺蟲活性，而6-氯-3-吡啶亞甲基取代的化合物5表現出了與4相當水平的活性，并且對小菜蛾和黏蟲（Spodoptera eridania）也具有優秀的殺蟲活性，擴大了殺蟲譜。在隨后的作用機理研究中發現，此類介離殺蟲劑的作用靶標為煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）。因此，杜邦公司參考了新煙堿類殺蟲劑的創制思路，用4-氯芐基、6-三氟甲基-3-吡啶亞甲基、5-鹵代-3-吡啶亞甲基等進行替換，這些基團在新煙堿類殺蟲劑構效關系中都是6-氯-3-吡啶亞甲基的優秀替代結構。然而，生測結果卻顯示出很差的殺蟲活性，這表明介離子殺蟲劑和傳統新煙堿類殺蟲劑具有不完全相同的構效關系規則。

接下來杜邦公司參考噻蟲嗪和噻蟲胺（clothianidin）的結構，選用2-氯噻唑-5-亞甲基替換6-氯吡啶-3-亞甲基合成了化合物6，生測顯示其對玉米灰飛虱、馬鈴薯綠葉蟬、褐飛虱、水稻綠葉蟬、小菜蛾、草地貪夜蛾（Spodoptera frugiperda）均具有良好的活性，其中對玉米灰飛虱、馬鈴薯綠葉蟬、小菜蛾的LC50值低于2 mg/L。

在化合物6成功的田間試驗數據支持下，對A、B部分的結構和取代基團進行了廣泛的研究，最終選取了7和8作為商品化候選結構。其中8在毒理學實驗中在500、2,000 mg/kg的劑量下分別對雌性和雄性大鼠有眼刺激性，因此停止了其進一步開發，最終確定了商品化品種三氟苯嘧啶，見圖2。

另一方面，由于化合物6和8對小菜蛾、黏蟲這2類有代表性的鱗翅目害蟲表現出優異的活性，因此杜邦公司希望以此為基礎開發出針對鱗翅目昆蟲的具有商業價值的殺蟲劑。根據之前的研究，確定A部分為2-氯-5-噻唑亞甲基時對鱗翅目昆蟲活性最優，進而合成并評價了B、C部分為不同取代基的類似物。其構效關系表明：C部分的6、7、8位存在取代基時會降低活性，而在9位取代基僅為甲基時能很好的提高生物活性，當9位取代基為甲基以外的其他基團時均會降低生物活性。進一步的優化表明，這種“魔力甲基效應”僅對2-氯-5-噻唑甲基類介離子化合物適用。最后，在A、C部分結構確定的基礎上優選出B部分為3,5-二氯取代的結構9作為商品化候選品種，即二氯噻吡嘧啶，見圖2。

圖2  三氟苯嘧啶和二氯噻吡嘧啶的創制經緯

三氟苯嘧啶是以丙二酸二乙酯和間碘三氟甲苯為起始原料，合成2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸及其酰氯，與中間體N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺反應合成，具體合成路線見圖3。

圖3  三氟苯嘧啶的合成路線

二氯噻吡嘧啶的合成與三氟苯嘧啶類似，具體合成路線見圖4。

圖4  二氯噻吡嘧啶的合成路線

1.2  Fenmezoditiaz

Fenmezoditiaz是由巴斯夫研發的介離子類殺蟲劑，是繼杜邦（現科迪華）三氟苯嘧啶和二氯噻吡嘧啶之后成功研發的第3個介離子類殺蟲劑，創制經緯見圖5。

圖5  Fenmezoditiaz的創制經緯

杜邦公司2011年公開了具有嘧啶并噻唑烷的化合物10，巴斯夫公司可能是在該化合物專利上進行了研究優化，合成了一系列嘧啶并雜環烷的化合物，并且將煙堿中間體從嘧啶環上轉移到雜環烷上，得到了全新的結構，該專利列表化合物中雖有fenmezoditiaz外消旋混合物，但沒有結構和生物活性數據支持。巴斯夫進一步研究，2016年公開了化合物11，在噻唑烷的5位引入了噻唑基團，其對綠桃蚜（Myzus persicae）、蘭花薊馬（Dichromothrips corbetti）、二點黑尾葉蟬（Nephotettix virescens）和棉蚜（Aphis gossypii）具有一定的活性。2018年巴斯夫公開了噻唑基團取代的4位噻唑烷結構的用途和合成方法，其中公布了fenmezoditiaz的殺蟲活性數據，R型對映體在1 mg/L的質量濃度下對豇豆蚜、黑尾葉蟬、稻褐飛虱的致死率分別為90%、100%、90%，10 mg/L對薊馬的致死率為100%；其外消旋混合物在相同的質量濃度下對豇豆蚜、黑尾葉蟬、稻褐飛虱、薊馬的致死率也分別有80%、50%、54%、73%，而其S型對映體則無殺蟲活性。據報道，fenmezoditiaz能有效防治刺吸式口器害蟲，如纓翅目、雙翅目和半翅目，特別適用于防治纓翅目和半翅目害蟲。而且，該類化合物可以防治動物體內和體外寄生蟲，用量低，持效期長，對動物安全，化合物及其組合物適用于禾谷類、根系作物、油料作物、蔬菜、香料、觀賞植物等。

Fenmezoditiaz主要有以下2種合成方法，2種方法部分合成步驟是相同的，主要的不同是在R型異構體合成前的中間體，2種方法分別以氯代磺酰胺和2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺分別進行保護，而R型異構體的合成都是采用特制的銠催化劑和甲酸三乙胺在氮氣保護條件下反應而得。具體合成路線見圖6。

圖6  Fenmezoditiaz的合成路線

2  嘧啶酮類介離子殺蟲劑

2.1  吡啶并嘧啶酮類介離子

在2008年杜邦公司首次公開了介離子殺蟲劑的專利之后，各大植保公司紛紛投入到了介離子殺蟲劑的探索開發中。其中報道最多的就是嘧啶酮類介離子化合物。

巴斯夫公司在2012年報道了2類化合物Ⅰ和Ⅱ，在300 mg/L質量濃度下，化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3對豇豆蚜蟲的致死率在75%以上，Ⅰ-1對蘭花薊馬的致死率在75%以上；在500 mg/L下，Ⅰ-1、Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3對桃蚜的致死率在75%以上，Ⅰ-1、Ⅱ-1、Ⅱ-2對水稻綠葉蟬的致死率在75%以上。相同質量濃度下，Ⅰ-1、Ⅰ-3、Ⅱ-1、Ⅱ-2對水稻褐飛虱的致死率均在75%以上。隨后在2014年，進一步公開了一類衍生化合物Ⅲ，在300 mg/L下化合物Ⅲ-1、Ⅲ-2、Ⅲ-3、Ⅲ-4對桃蚜混合種群的致死率在75%以上；Ⅲ-3、Ⅲ-4在300 mg/L下對黏蟲的致死率也在75%以上；Ⅲ-2在500 mg/L下對褐飛虱、小菜蛾、水稻綠葉蟬的致死率均在75%以上。從結構活性中可以看出：在嘧啶酮-3位所接的苯環上引入肟、肟醚、脒結構可以顯著提升對蚜蟲的活性，Ⅰ～Ⅲ結構通式見圖7。

圖7  結構通式Ⅰ～Ⅲ

2016年，日本化藥株式會社（Nippon Kayaku Co., Ltd.）報道了同類介離子化合物Ⅳ的殺蟲活性（結構通式見圖8），用氰基乙基替代三氟苯嘧啶中的嘧啶亞甲基，獲得了活性更優的殺蟲化合物。在棉蚜的防除試驗中，化合物Ⅳ-1在0.1 mg/L的質量濃度下對棉蚜的致死率能達到100%，而三氟苯嘧啶在0.2 mg/L下致死率為0；在褐飛虱的防除試驗中，化合物Ⅳ-1、Ⅳ-2、Ⅳ-3、Ⅳ-4在0.05 mg/L下對褐飛虱的致死率均在70%以上，而三氟苯嘧啶在0.1 mg/L的質量濃度下致死率僅為10%。由此表明：氰基乙基可以作為一個優秀活性基團來替代嘧啶酮-1位的嘧啶-5-亞甲基、2-氯-噻唑-5-亞甲基、6-氯-吡啶-3-亞甲基等結構。

圖8  結構通式Ⅳ

沈陽中化農藥化工研發有限公司在三氟苯嘧啶結構基礎上對嘧啶酮的1-位取代五元雜環進行了優化研究。2019年報道了一類化合物Ⅴ（結構通式見圖9），用鹵代噻吩甲基替代鹵代噻唑甲基，其中Ⅴ-1、Ⅴ-2在10 mg/L的質量濃度下對小菜蛾的致死率可達到100%；在100 mg/L的質量濃度下化合物Ⅴ-3、Ⅴ-4對黏蟲的致死率均在90%以上。

圖9  結構通式Ⅴ

東莞市東陽光農藥研發有限公司也對嘧啶酮1-位取代部分做了優化研究，2019—2020年相繼報道了Ⅵ～Ⅷ三類化合物（結構通式見圖10），其中通式Ⅵ類化合物在500 mg/L的質量濃度下對煙粉虱和褐飛虱的致死率在80%以上。Ⅶ-1、Ⅶ-2在200 mg/L的質量濃度下對小菜蛾與黏蟲的致死分別為80%；相同質量濃度下Ⅶ-3對小菜蛾與黏蟲的致死率均為100%。化合物Ⅷ-1在50mg/L的質量濃度下對褐飛虱的致死率為100%；Ⅷ-1在相同質量濃度下對褐飛虱的致死率為90%。這些研究大大豐富了嘧啶酮1-位取代結構的多樣性，同時又具有一定的殺蟲活性。

圖10  結構通式Ⅵ～Ⅷ

除此之外，東陽光公司還對吡啶部分進行了衍生優化研究，2020年報道了一類化合物Ⅸ（見圖11），在200 mg/L質量濃度下，Ⅸ-1對小菜蛾的致死率為80%，Ⅸ-2、Ⅸ-3對小菜蛾的致死率為100%；而三氟苯嘧啶對小菜蛾的致死率僅為51%。在吡啶環上引入1,3-二甲基吡唑取得了不錯的殺蟲活性，這在之前的報道中沒有相似的案例，為吡啶并嘧啶酮類介離子化合物以后的研究提供了新的方向。

圖11  結構通式Ⅸ

2.2  五元雜環并嘧啶酮類介離子

杜邦公司在發現吡啶并嘧啶酮類介離子化合物的殺蟲活性之后，報道了很多雜環并嘧啶酮類化合物。其中五元雜環（呋喃、噻唑、吡唑等）并嘧啶酮類介離子化合物也具有很好的殺蟲活性，如通式化合物Ⅹ（見圖12）中的Ⅹ-1、Ⅹ-2、Ⅹ-3在50 mg/L的質量濃度下，對玉米蠟蟬（Peregrinus maidis）的致死率在80%以上，Ⅹ-2、Ⅹ-3在相同質量濃度下對馬鈴薯葉蟬的致死率在80%以上。2019年，先正達公司報道了一類吡唑并嘧啶酮介離子化合物Ⅺ（見圖12），Ⅺ-1、Ⅺ-2在200 mg/L的質量濃度下對黃瓜條葉甲（Diabrotica balteata）、小菜蛾、海灰翅夜蛾（Spodoptera littoralis）的致死率均在80%以上，其中Ⅺ-2在12.5 mg/L的質量濃度下對海灰翅夜蛾的致死率可達到80%以上。

圖12  結構通式Ⅹ～Ⅺ

2.3  其他類型的嘧啶酮類介離子化合物

2014年巴斯夫公司報道了一類脂肪環并嘧啶酮類介離子化合物Ⅻ（見圖13），化合物Ⅻ-1、Ⅻ-2在500 mg/L的質量濃度下，對桃蚜、蘭花薊馬、二點黑葉尾蟬的致死率在75%以上；Ⅻ-3在500 mg/L的質量濃度下對稻飛虱和葉螨的致死率在75%以上。此外，巴斯夫公司還發現了一類由2個脂肪環和嘧啶酮組成的三環結構的介離子化合物XⅢ（見圖13），生測結果顯示，在500 mg/L的質量濃度下該類化合物對褐飛虱、蘭薊馬和水稻綠葉蟬的致死率在75%以上。整體上看，Ⅻ和XⅢ這2類化合物都增加了飽和雜環，以期提高其生物活性。

圖13  結構通式Ⅻ～XⅢ

3  噻（噁）二唑類介離子化合物

2013年，巴斯夫公司報道了一類具有殺蟲活性的新穎噻（噁）二唑類介離子化合物ⅪⅤ（見圖14）。其中化合物ⅪⅤ-1、ⅪⅤ-2在300 mg/L的質量濃度下對銀葉粉虱的致死率在75%以上；ⅪⅤ-3在500 mg/L的質量濃度下對豇豆蚜的致死率在75%以上；ⅪⅤ-1～ⅪⅤ-4在500 mg/L的質量濃度下對蘭花薊馬的致死率在75%以上，而這類化合物對桃蚜、棉鈴象、地中海實蠅、煙草芽孢子蟲的活性一般。

圖14  結構通式ⅪⅤ

先正達公司2015年報道了一類吡啶并噁二唑類介離子化合物ⅩⅤ（見圖15），這類化合物專利報道的通式結構中正負電荷分別表示在二唑環的2個N原子上，對桃蚜和褐飛虱表現出了很好的活性，該類化合物在200 mg/L的質量濃度下對桃蚜的致死率在80%以上。另外此類化合物還表現出優秀的內吸活性，在浸根試驗中，ⅩⅤ-1～ⅩⅤ-4在24 mg/L的質量濃度下對桃蚜的致死率在80%以上，ⅩⅤ-1、ⅩⅤ-4在12.5 mg/L的質量濃度下對褐飛虱的致死率在75%以上。

圖15  結構通式ⅩⅤ

2020年，華東理工大學錢旭紅等公開了一類噁二唑類介離子化合物ⅩⅥ（見圖16），這類化合物從結構上看，屬于雙酰胺類殺蟲劑與介離子類的拼接，其對黏蟲、小菜蛾、棉鈴蟲、亞洲玉米螟、稻縱卷葉螟等具有較好的防效。在100 mg/L的質量濃度下ⅩⅥ-1～ⅩⅥ-3等多個化合物對上述害蟲致死率均達到100%。

圖16  結構通式ⅩⅥ

4  咪唑類介離子化合物

2018年拜耳公司報道了吡啶并咪唑類介離子化合物ⅩⅦ（見圖17），它的3-位引入了羰基結構，化合物ⅩⅦ-1～ⅩⅦ-4在4 mg/L的質量濃度下對桃蚜的致死率可達到100%；其中化合物ⅩⅦ-3在100 mg/L的質量濃度下，對貓櫛頭蚤（Ctenocephalides felis）和家蠅對致死率均能達到100%。除此之外，拜耳公司還報道了類似的一類化合物ⅩⅧ（見圖17），這類化合物對桃蚜也具有不錯的殺蟲活性。生測數據顯示，該類化合物在20 mg/L的質量濃度下對桃蚜具有很好的防效，其中ⅩⅧ-1～ⅩⅧ-4在4 mg/L的質量濃度下對桃蚜的致死率仍為100%。此外這類化合物對褐飛虱、稻綠蝽、草地貪夜蛾等也有一定的活性。

圖17  結構通式ⅩⅦ～ⅩⅧ

5  介離子殺蟲劑的作用機理

2016年，杜邦公司的Daniel等對三氟苯嘧啶的作用機理進行了研究。放射性配體試驗和競爭性飽和結合研究表明，三氟苯嘧啶能與吡蟲啉（imidacloprid）競爭性的結合煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）的正構體結合位點，而帶有標記的3H-吡蟲啉的取代量和煙粉虱生物活性的線性關系也證實了該受體是三氟苯嘧啶的作用靶點。此外，在2017年Andrew等研究中發現，具有β1nAChR亞基R81T靶點突變的煙粉虱對三氟苯嘧啶、傳統的新煙堿類殺蟲劑（吡蟲啉和烯啶蟲胺）以及一些新的nAChR殺蟲劑（氟啶蟲胺腈sulfoxaflor和氟吡呋喃酮flupyradifurone）都表現出顯著的抗藥性，表明三氟苯嘧啶與這些傳統的新煙堿類殺蟲劑和新的nAChR殺蟲劑的結合位點是相同的。然而令人意外的是，注射試驗卻表明，三氟苯嘧啶可以引起褐飛虱、蚜蟲和美洲大蠊（Periplaneta americana）的嗜睡中毒，這與作為乙酰膽堿受體激動劑的吡蟲啉等新煙堿類殺蟲劑恰恰相反。在分離美洲大蠊神經元的電壓鉗研究中，三氟苯嘧啶抑制nAChR電流，LC50值為0.6 nmol/L，激活nAChR電流的最低濃度為100μmol/L。此外，三氟苯嘧啶對表達嵌合nAChRs（果蠅α2/雞β2）的非洲爪蟾卵母細胞也表現出類似的抑制作用，而且美洲對蝦神經元的乙酰膽堿聯合應用試驗表明：這種抑制作用具有迅速、持久的特點。因此可確定三氟苯嘧啶屬于乙酰膽堿受體抑制劑，雖然其與新煙堿類殺蟲劑結合在同一位點，但兩者與結合位點的作用方式有所不同。然而，目前尚不清楚介離子殺蟲劑的抑制作用是由于維持受體處于靜息狀態還是處于脫敏狀態，為了更好地理解其抑制機制，還需進行進一步的單通道研究。

另一項研究表明：在注射了與三氟苯嘧啶結構差異不大的介離子殺蟲劑二氯噻吡嘧啶后，美洲大蠊卻顯示出神經興奮癥狀，注射后1 h內表現出腿部過度伸展、激動感增加，隨后產生輕微身體顫栗、無法站立等癥狀。針對其不同的作用癥狀，Caleb等進行了進一步研究，綠棉鈴蟲全細胞電壓鉗試驗中，在標準濃度下二氯噻吡嘧啶并不能引起nAChR電流的響應，這與鱗翅目活性的新煙堿殺蟲劑啶蟲脒（aetamiprid）等相反，進一步的研究，分離的美洲大蠊胸神經細胞電壓鉗研究中，也顯示出對nAChR電流的抑制作用。如此細微的結構變化，導致中毒癥狀卻大相徑庭，其中的具體原因尚不明確。

截至目前雖然已經明確介離子殺蟲劑是作為乙酰膽堿受體抑制劑與nAChR的正構體位點結合，但仍有很多問題需要探明。例如其與結合位點的作用方式與新煙堿類殺蟲劑又有何不同？介離子殺蟲劑究竟與nAChR的哪些氨基酸殘基相互作用？為何三氟苯嘧啶與二氯噻吡嘧啶的結構差異極小卻能引起不同的中毒癥狀？

6  總結與展望

目前已報道的結構類型主要分為嘧啶酮、噻（噁）二唑、咪唑三大類，其中大多以吡啶并的稠環形式為主，單環結構相對較少。吡啶并嘧啶酮類介離子在吡啶環，嘧啶環，和苯環3個位置的優化已經進行了大量的研究，從結果來看，在嘧啶環上優化效果最好，嘧啶酮1-位上取代基團的結構變化更為多樣，氰基乙基的引入活性得到了明顯的提升，是一個潛力較大的研究方向。而在苯環上的優化多集中在間位的取代優化，氯、氟和三氟甲基為優勢取代基團，引入肟、肟醚、脒等結構也有很好的效果。此外，在吡啶環上引入1,3-二甲基吡唑為該類化合物優化提供了新思路。在3-位取代的苯環上噻（噁）二唑類化合物中，噻唑環的5-位不取代或者甲基取代活性較好，取代結構增大活性反而降低。在咪唑類介離子化合物中，咪唑環1-位的優勢活性基團為2-氯-噻唑-5-甲基、6-氯-吡啶-3-甲基、氰乙基，2-位或3-位的優勢活性基團為乙酰基、三氟乙酰基等。由BASF開發的、2021年6月獲得ISO農藥通用名稱的fenmezoditiaz的出現，將對五元雜環并嘧啶酮類介離子化合物的優化產生持續影響。

綜上所述，雖然目前已報道的介離子化合物中大部分為六元雜環，但五元雜環類介離子也表現出了不俗的殺蟲活性。除此之外，目前對介離子殺蟲劑的作用機理研究較少，其作為乙酰膽堿受體抑制劑的具體作用機制尚不明確，需要更進一步進行單通道實驗研究。隨著機理研究的深入，可能為介離子殺蟲劑的研發以及優化帶來更多啟發。

信息來源：《農藥》2022年第1期 

作者：蘆志成1，楊萌2，梁爽3，劉長令1，關愛瑩1（1.沈陽中化農藥化工研發有限公司新農藥創制與開發國家重點實驗室；2.杭州中美華東制藥有限公司；3.河南大學化學化工學院）