卵菌病害傳播途徑多樣，且易變異，使得無論是氣傳卵菌病害，還是土傳卵菌病害整體上都呈逐年加重趨勢。近年來，由卵菌病害引發(fā)的晚疫病已發(fā)展成為馬鈴薯生產(chǎn)上的第一大病害，霜霉病和疫病等也成為黃瓜等蔬菜的主要病害。

       卵菌病害的防控主要依賴化學(xué)藥劑的使用，但卵菌病害抗性發(fā)展快，除了病菌變異的因素，過于頻繁、超劑量及單獨施用化學(xué)藥劑，往往導(dǎo)致抗藥性在較短時間內(nèi)發(fā)生。因此，開發(fā)不同作用機(jī)制的殺菌劑很重要，有助于減少藥劑對病菌群體的選擇壓力，延緩抗性的產(chǎn)生。

       唑嘧菌胺為三唑并嘧啶類新型殺菌劑，作用機(jī)理新穎，能有效防治卵菌病害，如晚疫病、霜霉病、疫病等。其與目前商業(yè)化的卵菌病害防治藥劑如嘧菌酯、烯酰嗎啉、甲霜靈、霜脲氰等無交互抗性，是防治卵菌病害的理想藥劑。

1  理化性質(zhì)及毒性

       唑嘧菌胺又稱為辛唑嘧菌胺，英文通用名ametoctradin，開發(fā)代號BAS 650F，商品名Initium、Orvego、Enervin、Zampro等。其IUPAC名稱：5-乙基-6-辛基[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-胺。CAS登錄號：865318-97-4；相對分子質(zhì)量：275.39；分子式：C₁₅H₂₅N₅。其結(jié)構(gòu)式如圖1。

圖1  唑嘧菌胺的結(jié)構(gòu)式

       唑嘧菌胺原藥為白色晶體，無味。熔點：198℃；沸點：沸點前分解，分解溫度234℃；蒸氣壓（20℃）：2.1×10^-10 Pa；辛醇-水分配系數(shù)（pH 7，20℃）：2.51×10⁴（計算值）；離解常數(shù)pK_a（25℃）：2.78；密度：1.117 g/cm³。溶解度（20℃）：在水中的溶解度為0.15 mg/L；在甲醇中的溶解度為7,200 mg/L，甲苯中為100 mg/L，乙酸乙酯中為800 mg/L，丙酮中為1,900 mg/L。唑嘧菌胺在土壤中易降解至難降解，DT₅₀：1.8 d [典型、實驗室（20℃）]，19.7 d（大田）；DT₉₀：11.3 d（實驗室，20℃）、168 d（大田）。水中光解DT₅₀（pH 7）：38.4 d；在水-沉積物中易降解，低生物富集，DT₅₀：1.5 d；水相DT₅₀：1.0 d。

       唑嘧菌胺對大鼠低毒，急性經(jīng)口LD₅₀＞2,000 mg/kg，慢性NOAEL（21 d）≥939 mg/kg；經(jīng)皮LD₅₀為2,000 mg/kg，吸入LC₅₀＞5.3 mg/L。對皮膚和眼睛均無刺激性，無致敏性；Ames試驗、體外哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗、細(xì)胞染色體畸變試驗均未見唑嘧菌胺及代謝物有致突變作用，也未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。綠頭鴨（Anas platyrhynchos）LD₅₀＞2,000 mg/kg，短期飼喂（LC₅₀/LD₅₀）≥785 mg/kg；山齒鶉（Colinus virginianus）慢性NOEL（21 d）≥115.2 mg/kg。虹鱒（Oncorhynchus mykiss）急性LC₅₀（96 h）＞0.065 mg/L，高毒；對黑頭呆魚（Pimephales promelas）慢性毒性中等，NOEC（21 d）＞0.048 mg/L。對水生無脊椎動物毒性中等，大型溞（Daphnia magna）急性EC₅₀（48 h）＞0.59 mg/L；慢性NOEC（21 d）為0.044 mg/L。對蜜蜂安全性高，意蜂（Apis mellifera）LD₅₀（經(jīng)口）＞111.5 μg/蜂，LD₅₀（接觸）＞100 μg/蜂。赤子愛蚯蚓（Eisenia foetida）急性LC₅₀＞1,000 mg/kg，慢性NOEC（繁殖）＞20.4 mg/kg。

       唑嘧菌胺制劑產(chǎn)品對魚、溞、藻類、蜜蜂、家蠶、鳥、天敵（赤眼蜂）、蚯蚓均為低毒。

2  作用機(jī)理及防治對象

       唑嘧菌胺是巴斯夫公司開發(fā)的一種新型卵菌抑制劑，屬于線粒體呼吸抑制劑。國際殺菌劑抗性行動委員會將其歸為QoSI殺菌劑，歸入Group 45，C8：復(fù)合體Ⅲ抑制劑。其通過與復(fù)合體Ⅲ（bc1復(fù)合體）上的Qo-標(biāo)樁菌素（stigmatellin）亞位點結(jié)合，阻礙呼吸電子傳遞鏈上的電子傳遞。唑嘧菌胺是該類別下的唯一一種殺菌劑，與細(xì)胞色素bc1復(fù)合體的結(jié)合方式和傳統(tǒng)QoI、QiI類殺菌劑不同，因此，與其他常用卵菌抑制劑（嘧菌酯、氰霜唑、烯肟菌酯、霜霉威鹽酸鹽、精甲霜靈、霜脲氰和噁唑菌酮等）均不存在交互抗性，這也使得其成為殺菌劑抗性治理的理想工具。但同時需要注意的是，其作用位點單一，存在中等到高的抗性風(fēng)險。

       卵菌病害繁殖速度快、潛伏期短，極易暴發(fā)流行，短期內(nèi)即可造成大面積危害；其遺傳穩(wěn)定性差，后代群體容易發(fā)生變異；同時，其防治藥劑抗性發(fā)展快。因此，卵菌病害防治難度很大，特別是由此引發(fā)的疫病和霜霉病。化學(xué)防治是目前防控卵菌病害的主要手段。唑嘧菌胺作用機(jī)理新穎，能有效防治卵菌病害，現(xiàn)主要在馬鈴薯、葡萄、黃瓜、辣椒等作物上登記，用于防治晚疫病、霜霉病、疫病。

       唑嘧菌胺具有保護(hù)和早期治療活性，持效期長，且耐雨水沖刷，能在葉片中實現(xiàn)重新分布，從而保護(hù)作物健康成長，充分發(fā)揮植物生長潛力。

       目前，巴斯夫在全球銷售的唑嘧菌胺產(chǎn)品以復(fù)配制劑為主，主要是其與烯酰嗎啉復(fù)配的產(chǎn)品，商品名Zampro和Orvego等。配方中加入烯酰嗎啉可擴(kuò)大防治譜，并減緩抗性的產(chǎn)生和發(fā)展。Zampro主要應(yīng)用于特種作物，如瓜類蔬菜、黃瓜、葡萄、生菜、菠菜、馬鈴薯等，預(yù)防和治療霜霉病和晚疫病。Orvego則主要應(yīng)用于觀賞性植物。

3  研究開發(fā)進(jìn)展

       唑嘧菌胺是巴斯夫公司于2004年發(fā)現(xiàn)，2009年公開的三唑并嘧啶類殺菌劑，對霜霉和疫霉等卵菌病菌有控制作用，且持效期長，耐雨水沖刷。針對卵菌病害防治難度大的問題，巴斯夫加速推進(jìn)唑嘧菌胺登記進(jìn)程。2010年初，唑嘧菌胺在羅馬尼亞取得其全球首個登記，同年，在英國、荷蘭登記；2012年，在澳大利亞、加拿大、意大利和美國登記；2013年，唑嘧菌胺獲得歐盟登記，在中國取得臨時登記；2014年，唑嘧菌胺單劑及其與烯酰嗎啉的復(fù)配劑在日本登記；2015年，在西班牙、法國上市。迄今，唑嘧菌胺已在全球50多個國家登記，包括印度、巴西、智利、厄瓜多爾等。

       2014—2016年，唑嘧菌胺年均銷售額均小于0.30億美元，2018年全球銷售額為0.58億美元，2019年全球銷售額為0.56億美元。

3.1  在中國的登記

       2013年8月，唑嘧菌胺獲得我國臨時登記。目前，在有效期內(nèi)的唑嘧菌胺產(chǎn)品共有5個，除原藥產(chǎn)品外，其他均為復(fù)配產(chǎn)品，由唑嘧菌胺與烯酰嗎啉或氟嗎啉復(fù)配。主要登記產(chǎn)品見表1。

表1  唑嘧菌胺在我國的登記情況

2013年，巴斯夫德勁^?（47%烯酰·唑嘧菌懸浮劑）上市，其擁有線粒體呼吸鏈抑制劑和細(xì)胞壁合成抑制劑雙重作用機(jī)理，具有保護(hù)和早期治療作用。公司開展的大田試驗結(jié)果顯示：德勁^?具有二次展布性能以及優(yōu)異的耐雨水沖刷能力，持效期長；應(yīng)用到作物上后，對病原菌的游動孢子、菌絲生長及孢子囊形成過程均有抑制作用，從而全面阻止病菌的侵染和擴(kuò)散。目前，德勁^?登記用于防治晚疫病、霜霉病、疫病、霜疫霉病等卵菌病害，應(yīng)用作物包括番茄、黃瓜、辣椒、馬鈴薯、葡萄和荔枝樹等。

       2021年，銀農(nóng)科技推出其基于唑嘧菌胺的殺菌劑達(dá)文西^?，其為氟嗎啉與唑嘧菌胺復(fù)配的水分散粒劑，防治對象為普通霜霉病和馬鈴薯晚疫病。銀農(nóng)科技開展的田間試驗證實，達(dá)文西^?能夠能好地抑制菌絲生長和孢子囊梗形成，阻礙游動孢子萌發(fā)、產(chǎn)孢，對病菌各生長階段均有良好的效果。同時，產(chǎn)品不僅能在葉片蠟質(zhì)層形成穩(wěn)定保護(hù)膜，耐雨水沖刷，還能在葉片露水下實現(xiàn)二次分布/重新分配，擴(kuò)大保護(hù)面積。與市面上常用殺菌劑無交互抗性。

3.2  在歐盟的登記

       2013年8月1日，唑嘧菌胺被列入歐盟農(nóng)藥登記條例（EC）NO 1107/2009，有效期至2023年7月31日。目前，唑嘧菌胺已在歐盟23個成員國取得登記，分別為奧地利、比利時、保加利亞、塞浦路斯、捷克、德國、愛沙尼亞、EL、西班牙、法國、克羅地亞、匈牙利、愛爾蘭、意大利、立陶宛、盧森堡、拉脫維亞、馬耳他、荷蘭、波蘭、葡萄牙、斯洛文尼亞、斯洛伐克等。德國、荷蘭是登記資料起草國。

       2010年初，唑嘧菌胺產(chǎn)品Enervin在羅馬尼亞首登，用于葡萄，防治晚疫病和霜霉病；同年，唑嘧菌胺產(chǎn)品Initium在荷蘭取得登記，2011年上市；2012年，唑嘧菌胺與代森聯(lián)的復(fù)配水分散粒劑產(chǎn)品Enervin Top、與烯酰嗎啉復(fù)配懸浮劑產(chǎn)品Enervin Duo在意大利登記，前者用于葡萄，后者用于南瓜、黃瓜、萵苣、甜瓜等；2015年，唑嘧菌胺與烯酰嗎啉的復(fù)配產(chǎn)品Resplend在西班牙、法國上市。2017年，唑嘧菌胺與代森聯(lián)復(fù)配產(chǎn)品Enervin Top在西班牙上市，用于防治葡萄霜霉病；2018年，唑嘧菌胺與烯酰嗎啉復(fù)配劑Enervin Duo在西班牙上市，用于葡萄。

3.3  在美國的登記

       目前，獲得美國EPA登記的唑嘧菌胺產(chǎn)品有4個，包括1個原藥產(chǎn)品、1個單劑產(chǎn)品、2個復(fù)配制劑；申請登記企業(yè)均為巴斯夫。

       2012年5月17日，99.2%原藥產(chǎn)品（Initium Technical）獲得美國登記，登記證號7969-303。

       2012年5月18日，19.16%唑嘧菌胺懸浮劑（BAS 650 00 F）獲得登記，登記證號7969-300，登記用于蕓苔類葉菜、鱗莖類蔬菜、瓜類蔬菜、果類蔬菜、葡萄、啤酒花、葉菜和馬鈴薯等，防治霜霉病（Peronospora parasitica、Peronospora destructor、Pseudoperonospora cubensis）、疫病（Phytophthora capsici）、晚疫病（Phytophthora infestans）。

       2012年5月21日，復(fù)配劑Orvego、Zampro獲得登記，登記證號分別為7969-301、7969-302，兩者均為26.9%唑嘧菌胺+20.2%烯酰嗎啉懸浮劑。前者登記用于室內(nèi)外草本和木本觀賞植物，包括溫室、苗圃等，防治霜霉病和疫霉病；后者登記用于蕓苔類葉菜、鱗莖類蔬菜、瓜類蔬菜、果類蔬菜、葡萄、啤酒花、葉菜和馬鈴薯等，防治霜霉病(Peronospora parasitica、Peronospora destructor、Pseudoperonospora cubensis)、疫病（Phytophthora capsici）、晚疫病（Phytophthora infestans）。

3.4  在加拿大的登記

       2012年，唑嘧菌胺在加拿大登記，申請登記企業(yè)為巴斯夫。在加拿大登記的唑嘧菌胺產(chǎn)品包括99.2%原藥、200 g/L懸浮劑以及與烯酰嗎啉復(fù)配的懸浮劑，單劑和復(fù)配劑產(chǎn)品均用于蕓苔類葉菜、鱗莖類蔬菜、黑莓、瓜類蔬菜、水果類蔬菜、葡萄、溫室黃瓜、溫室生菜、啤酒花、葉菜、菠菜和馬鈴薯等。

表2  唑嘧菌胺在加拿大的登記

3.5  在澳大利亞的登記

       2012年，唑嘧菌胺在澳大利亞登記。目前登記的唑嘧菌胺產(chǎn)品有原藥及其與烯酰嗎啉復(fù)配懸浮劑產(chǎn)品，具體登記情況見表3。

表3  唑嘧菌胺在澳大利亞的登記

3.6  在英國的登記

       2010年7月，唑嘧菌胺產(chǎn)品在英國獲準(zhǔn)登記。目前在英國登記的唑嘧菌胺產(chǎn)品共有5個：200 g/L唑嘧菌胺懸浮劑1個、8%唑嘧菌胺+48%代森錳鋅水分散粒劑1個、300 g/L唑嘧菌胺+225 g/L烯酰嗎啉懸浮劑3個。單劑產(chǎn)品用于大蔥和馬鈴薯；復(fù)配產(chǎn)品均用于馬鈴薯。具體登記情況見表4。

表4  唑嘧菌胺在英國的登記

4  專利概況

       唑嘧菌胺尚處于專利保護(hù)期內(nèi)，2005年巴斯夫公司申請了相關(guān)化合物專利，包括PCT專利、歐洲專利、美國專利、中國專利等，這些化合物專利都將于2025年到期。

       PCT專利：WO2005087773，申請于2005年3月8日，2025年3月7日期滿；發(fā)明名稱：5,6-dialkyl-7-amino-triazolopyrimidines, method for their production, their use for controlling pathogenic fungi and agents containing said compounds。

       歐洲專利：EP1725561，申請于2005年3月8日，2025年3月7日期滿；發(fā)明名稱：5,6-dialkyl-7-amino-triazolopyrimidines, method for their production, their use for controlling pathogenic fungi and agents containing said compounds。

       美國專利：US9487519B2，申請于2005年3月8日，2025年3月8日期滿；發(fā)明名稱：5,6-dialkyl-7-amino-triazolopyrimidines, method for their production, their use for controlling pathogenic fungi and agents containing said compounds。

       中國專利：CN1930166B，申請于2005年3月8日，2025年3月7日期滿；發(fā)明名稱：5,6-二烷基-7-氨基三唑并嘧啶，其制備方法及其在防治致病性真菌中的用途以及包含這些化合物的組合物。

5  小結(jié)

       目前，卵菌病害主要防治藥劑有銅制劑如喹啉銅，取代苯類殺菌劑如百菌清，二硫代氨基甲酸鹽類殺菌劑如代森錳鋅，咪唑類殺菌劑如氰霜唑，氨基甲酸酯類殺菌劑如霜霉威鹽酸鹽，脲類殺菌劑如霜脲氰，酰胺類如甲霜靈、烯酰嗎啉，甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑如嘧菌酯等。近年來，不少新藥劑上市，包括氟噻唑吡乙酮、四唑吡氨酯、雙炔酰菌胺、氟吡菌胺、氟唑菌酰胺、纈菌胺、氟唑環(huán)菌胺、戊苯吡菌胺等，但總體而言，市場需求仍較大。

       唑嘧菌胺作用機(jī)理新穎，與其他卵菌病害防治藥劑無交互抗性，對霜霉病、晚疫病、疫病具有保護(hù)和治療活性。巴斯夫為延緩唑嘧菌胺抗性的發(fā)生和發(fā)展，將其與烯酰嗎啉、氟嗎啉等復(fù)配。復(fù)配產(chǎn)品應(yīng)用到作物上后，不僅對卵菌病害的各個生長發(fā)育期均有抑制作用，全面阻止病菌的侵染和擴(kuò)散，同時還能實現(xiàn)藥劑的二次展布性能，提供優(yōu)異的耐雨水沖刷能力，持效期更長。