丙硫菌唑（Prothioconazole）是由拜耳公司于2004年開發上市的廣譜三唑硫酮類殺菌劑，具有殺菌廣泛，內吸活性好，保護、治療和鏟除活性高，有效期長等優點，特別是對小麥赤霉病有優良防效。

但同三唑類農藥相似，一直以來丙硫菌唑及其代謝物脫硫丙硫菌唑（Prothioconazole-Desthio）潛在的內分泌干擾效應在全球范圍內引起了高度關注，也是其在農藥登記過程中的重點評估項目。

近日，隨著由拜耳作為主要申請人的丙硫菌唑歐盟再評審結果披露，初步確認了這一熱點殺菌劑無內分泌干擾效應。

  丙硫菌唑歐盟再評審歷程  

2018年2月，英國作為主評審國（RMS）完成了丙硫菌唑初步的評估草案（dRAR）。隨后由于英國脫歐，波蘭和法國被分別指定為RMS和共評審國（Co-RMS）來繼續推進再評審工作，并于2020年在同行評議后對評估草案進行了首次更新。

但由于2018年頒布的歐盟農藥與消殺產品內分泌干擾評估指南的正式實施，歐洲食品安全局（EFSA）要求丙硫菌唑申請人補充提交新的生態毒理內分泌干擾數據，因此觸發了再評審工作的暫停（被稱為Clock Stop）。直至2022年申請人提交了新數據后，丙硫菌唑的再評審工作才得以繼續，并于近期2023年3月正式發布了新的評估草案。

此次丙硫菌唑評估草案的公眾評議截至2023年5月29日，接下來EFSA會根據最新的評估草案以及公眾評議的反饋，計劃于今年10月30日發布最終的風險評估結論。

  丙硫菌唑的內分泌干擾評估  

01 歐盟內分泌干擾評估框架

歐盟內分泌干擾評估體系建立在世界衛生組織（WHO/IPCS）對內分泌干擾物的定義之上，即內分泌干擾物既需要識別到能在人類和環境非靶標生物中產生內分泌干擾有害損傷（adversity），也需要被發現存在內分泌干擾活性（activity），同時最為重要的一點是必須通過作用機制（Mode of Action, MoA）分析闡明其中內分泌干擾相關活性（activity）與有害損傷（adversity）之間的因果關系。

基于這一內分泌干擾物的定義，經濟合作發展組織（OECD）開發了Level 1至5的內分泌干擾物健康和生態毒理測試與評估概念框架（OECD Conceptual Framework），重點評估雌激素（Estrogenic）、雄激素（Androgenic）、甲狀腺激素（Thyroidal）和類固醇激素（Steroidogenic）（簡稱為EATS）介導的內分泌干擾效應，其中不同級別的具體試驗或資料內容如下：

? Level 1包括了兩個方面的內容，其一是對已有相關數據進行充分的調研檢索，其二是采用(Q)SAR、交叉參照（read-across）、分子對接（molecular docking）等非測試方法，對化合物的內分泌干擾效應進行初步的識別。

? Level 2和3均是對化合物的內分泌干擾活性（activity）進行研究，其中Level 2主要涉及的是體外（in vitro）試驗方法，Level 3主要涉及的是體內（in vivo）試驗方法，由于之前符合Level 2和3的相關試驗指南相對較少，因此也是OECD最近幾年重點新增的指南方法。

? Level 4和5均是對化合物的內分泌干擾有害損傷（adversity）進行研究，這些試驗內容基本源于已建立的OECD試驗指南（如OECD TG 414，416等），均是需要在這些傳統試驗中盡可能識別到與內分泌干擾相關的有害損傷，而Level 5相比于Level 4的區別則在于Level 5更為強調在測試物種的整個生命周期（如OPPTS 850.1500：魚類全生命周期毒性試驗）識別到的有害損傷。

基于OECD概念框架的內分泌干擾評估試驗策略

（來源：EFSA內分泌干擾物評估指南）

歐盟內分泌干擾評估指南中所涉及的試驗內容正是基于OECD概念框架所開發的，申請人需要產生、補充和組織一系列目標化合物的內分泌干擾相關健康和生態毒理數據，并通過證據權重（Weight of Evidence, WoE）的方式進行加權分析，最終依據指南中所形成的評估流程圖得出目標化合物是否屬于內分泌干擾物的結論。

歐盟內分泌干擾物識別流程圖

（來源：EFSA內分泌干擾物評估指南）

而歐盟內分泌干擾評估指南中的難點是一旦某個化合物被識別到具有潛在的內分泌干擾活性（activity）與有害損傷（adversity），則需要進一步開展作用機制（MoA）分析以明確活性（activity）與有害損傷（adversity）兩者的因果關系。得益于有害結局路徑（AOP）發展的成熟，指南中也在目標化合物內分泌干擾效應的確認方面引入了AOP框架。

基于有害結局路徑（AOP）的內分泌干擾評估

（來源：EFSA內分泌干擾物評估指南）

02 健康毒理相關的丙硫菌唑內分泌干擾評估

對于健康毒理相關的內分泌干擾評估在2018年即由當時的RMS英國完成，因此整體的評價過程中并未采用隨后才實施的歐盟內分泌干擾評估指南。同時，由于在內分泌干擾評估所觸發的丙硫菌唑再評審Clock Stop中，評審機構認為基于已有數據和評估結論并不需要再增加新的健康毒理數據，所以在本次發布的丙硫菌唑新評估草案中健康毒理相關的內分泌干擾評估部分并無更新。

具體來看，丙硫菌唑健康毒理內分泌干擾評估數據主要基于已有的健康毒理學資料中符合OECD概念框架Level 4和5的試驗資料，雖然經文獻檢索識別到了兩篇丙硫菌唑體外（in vitro）內分泌干擾研究的文獻，但經過充分的證據權重（WoE）分析后，最終確認丙硫菌唑不符合現有歐盟健康毒理相關內分泌干擾物的定義。

03 生態毒理相關的丙硫菌唑內分泌干擾評估

對于生態毒理相關的內分泌干擾評估是丙硫菌唑再評審Clock Stop中的重點，在試驗數據方面，一方面基于原有相關的生態毒理數據以及美國ToxCast數據庫中一系列體外試驗數據，另一方面申請人還補充了兩組新的符合OECD概念框架Level 3試驗數據：OECD TG 248爪蛙胚胎甲狀腺信號試驗（XETA）和OECD TG 229魚類短期繁殖試驗（FSTRA）。除此之外，申請人也進行了系統的文獻檢索，在614篇公開來源文獻中識別到了3篇丙硫菌唑內分泌干擾研究并做了進一步的詳盡評價。

整個丙硫菌唑內分泌評估流程均遵循最新的歐盟內分泌干擾評估指南，評估結論的得出也建立在充分的證據權重（WoE）分析基礎之上。結果顯示丙硫菌唑對于野生哺乳動物方面沒有發現雌激素、雄激素、甲狀腺激素和類固醇激素（EATS）介導的內分泌干擾損傷（adversity），同時對于水生非靶標生物方面也不存在EATS介導的內分泌干擾活性（activity），最終確認丙硫菌唑不符合現有歐盟生態毒理相關內分泌干擾物的定義。

基于申請人提供的這些試驗結果和進一步的系統分析，歐盟評審機構初步確認丙硫菌唑無內分泌干擾效應。

  丙硫菌唑，未來可期  

目前，丙硫菌唑是所有廣譜性殺菌劑中的明星產品，發展勢頭直逼殺菌劑龍頭嘧菌酯的領先地位，而隨著近幾年眾多國內農藥生產企業登記證的取得和產能的進一步釋放，可以預計的是丙硫菌唑銷售額與產量也將實現齊增長。而本次丙硫菌唑內分泌干擾初步評估結果的發布，也無疑證明其仍具備著優異的市場前景。

但我們也應當注意到，即使丙硫菌唑已處于后專利時代，但拜耳仍通過歐盟與美國等再評審的深度參與，形成了全球性的貿易技術壁壘與絕對的市場話語權，這也是值得成長中的中國農化企業借鑒與厚積薄發之處。