Nicofluprole是由德國拜耳公司開發的一種含吡啶基的芳基吡唑類含氟殺蟲劑，其借鑒了氟蟲腈和雙酰胺類殺蟲劑的吡唑片段，并且結構中含有七氟異丙基，氟原子質量分數為22.55%。

Nicofluprole的研發代號為BCSCY39089，CAS登記號為1771741-86-6，2020年獲得ISO通用名稱。化學名稱為N-甲基-N-環丙基-2-氯-5-[1-(2,6-二氯-4-七氟異丙基苯基)-吡唑-4-基]煙酰胺，分子式為C22H14Cl3F7N4O，相對分子質量為589.72。

Nicofluprole可用于防治農業害蟲、寵物體外寄生蟲和公共衛生害蟲。

在農業害蟲方面，以500g/hm2的劑量施用nicofluprole，對桃蚜(6d)、二斑葉螨(6d)、辣根猿葉甲(7d)、草地貪夜蛾(7d)的殺滅率均可達到100%。以10mg/L的質量濃度施用nicofluprole，對小菜蛾、黏蟲和朱砂葉螨的致死率均可達到100%。

在動物保健方面，以5μg/cm2(500 g/hm2)的劑量體外施用或以100mg/L的劑量口服施用nicofluprole，對貓櫛頭蚤(Ctenocephalides feli)的殺滅率均可達到100%；以100mg/L的質量濃度浸泡希伯來鈍眼蜱(Amblyomma hebaraeum)，殺滅率為100%；以20μg/動物的劑量注射到微小牛蜱(Boophilus microplus)的腹腔中或以100mg/L的質量濃度浸泡微小牛蜱，7d后調查產卵情況，抑制率均可達到100%。

在公共衛生害蟲方面，以100mg/L的質量濃度飼喂銅綠蠅(Lucilia cuprina)，2d后100%殺滅；以100mg/L施用，2d后對家蠅(Muscadomestica)的殺滅率達100%；以20mg/m2施用，對岡比亞按蚊、催命按蚊、埃及伊蚊的1d后殺滅率均可達到100%。

根據化學結構和作用效果推測，nicofluprole的作用靶標被認為是γ-氨基丁酸門控氯離子通道(GABA-Cl)受體，與現有的氟蟲腈等殺蟲劑無交互抗性。對抗性的微小牛蜱的生測結果表明，nicofluprole也可能存在新的作用方式。

一、全球專利申請整體情況

本文利用IncoPat數據庫和STN 數據庫對涉及nicofluprole的專利申請進行檢索，檢索截至日期為2022年11月7日，對經同族合并和篩選后得到的專利進行統計分析。從圖1中可以看出：自2014年拜耳公司提出nicofluprole的化合物專利以來，全球累計共提出150件涉及nicofluprole的專利。其中，2014-2019年專利申請數量較少，且申請人均為原研企業拜耳公司。自2020年起，申請量大幅提高，2020年的申請量達到39件。2021-2022年的部分專利尚未公開，數量上未得到完整體現，但仍分別達到67、37件。

圖2列出了申請量在2件以上的申請人，從中可以看出：申請量排名第1、2位的公司分別是先正達和日本住友，分別達到了43、38件；原研企業拜耳的申請量位列第3位，為24件；印度企業Rajdhni的申請量為11件，位列第4；第5、6位為2家日本農藥企業，分別是日本農藥和組合化學。

先正達、住友并非原研企業，但申請量明顯高于拜耳，這主要是由于這些申請人在撰寫申請文件時，在列舉現有農用活性成分時提及了nicofluprole，而發明的核心構思并未涉及nicofluprole。

日本農藥的JP特開2022-21624A列舉了大量含nicofluprole的二元或三元活性成分組合，但并未具體驗證這些組合是否具有協同增效等效果。
我國的申請人利民化學和青島海利爾的申請量均為2件，CN113749100A、CN113615704A、CN113615702A、CN112042675A分別請求保護nicofluprole與氟氯蟲雙酰胺、噻蟲啉、阿維菌素、蘇云金桿菌的二元增效組合物。

Makhteshim公司針對其早先開發的苯甲酰脲類生長作用抑制劑氟酰脲(novaluron)于2021年布局了組合物發明WO2022208504A1，并考察了氟酰脲與包括nicofluprole在內的大量活性成分的聯合作用。

二、重點專利布局情況

原研企業拜耳公司圍繞nicofluprole重點布局了10件專利，經分析，可將這10件專利分為2類。

圖3中時間軸上方的7件PCT申請，地域上，這些PCT申請進入了更多的國家和地區，以在更廣闊的目標市場獲得專利權保護為目的；可專利性上，這些PCT申請的說明書中記載了更多的實驗數據，技術效果得到了更充分的驗證；保護力度上，部分PCT申請存在保護范圍重疊的情況，以期獲得更強的保護力度。

圖3中時間軸下方的3件專利申請，更像是防御性公開，同族專利數量較少，2件歐洲專利甚至沒有其他同族專利申請。

1. 化合物專利

拜耳公司首先布局的是2件申請日均為2014年11月5日的化合物專利WO2015067646A1和WO2015067647A1(見表1)，上述專利申請文件中披露了范圍寬泛的馬庫什通式化合物、至少400個表格化合物以及大量具體化合物的生物測定效果實施例，優選的化合物nicofluprole隱藏在大量的表格化合物中，即表I-T3中編號為I-T3-100的化合物。

這2件PCT申請要求了2件相同的在先申請的優先權，說明書記載的內容也完全相同，但均各自進入了中國、美國、歐洲、日本、韓國等主要的國家或地區，并以不同的保護范圍獲得了授權，目前狀態均為有效。

表1中各授權專利保護的主題均為馬庫什化合物，也就是說，原研企業為保護核心化合物提出了多件化合物專利申請，以便在授權程序中可采用不同的修改方向，也為確權程序中預留出了更多的修改余地，為權利要求與核心化合物之間提供了更大范圍的緩沖。

如此布局之所以可行，是因為無論在授權或確權階段，馬庫什權利要求通常被視為馬庫什要素的集合，即視為一個整體，因此，在2件專利申請中，在馬庫什通式均涵蓋了核心化合物的基礎上，將通式結構中的個別基團作出不同的基團定義，便可合理規避專利法第9條有關重復授權的規定。以CN105873906B和CN106103414B為例，2者均保護式Ia″所示的化合物，但對各取代基進行了不同的定義，例如包含D1～D5的五元環對應nicofluprole中的吡唑環，各取代基定義見表2。

2. 制備方法專利

原研企業隨后布局的是2件化合物制備方法專利WO2018104214A1 和WO2019243243A1；前者進入的主要國家和地區包括：CN110049975A(審查中)、US10981888B2(授權有效)、EP3551616A1(審查中)、JP7038122B2(授權有效)、KR20190091323A(審查中)；后者進入的主要國家和地區包括：CN112334457A(審查中)、US2021269414A1(審查中)、EP3810585A1(審查中)、JP2021527691A(審查中)、KR20210022681A(審查中)。

由圖4的合成路線圖可以看出：路線1采用原料取代苯胺(a)經″一鍋法″反應制得中間體d，不必分離或純化取代苯肼中間體b，將幾個合成轉化和成鍵步驟在一個反應器中進行，避免了繁雜的純化步驟。但是，該路線中采用吡唑硼酸或相應的芳基硼酸類化合物，通過Suzuki偶聯反應制備目標化合物，其中使用了昂貴且載量高的鈀催化劑，并且硼酸衍生物的制備和分離技術復雜。為此，拜耳公司提出了路線2，其使用格氏試劑和鋅試劑制備反應中間體，克服了鈀催化劑負載率高和硼酸衍生物難分離的缺陷。

3. 制劑專利

制劑才是農藥活性成分的最終使用形式，其質量和性能對藥效的發揮至關重要，研發企業通常非常重視對制劑的專利保護。拜耳公司布局了3件制劑PCT專利申請：WO2020126648A1(制劑專利1)、WO2020126649A1(制劑專利2)、WO2021151963A1(制劑專利3)，其中制劑專利1和2于2019年提出，制劑專利3于2021年提出。制劑專利1和2屬于同一發明構思，均采用了固體分散技術。

具體而言，由于nicofluprole具有較高的熔點(173℃)和分子量，使得其傾向于形成難溶的高度結晶結構，導致在與害蟲接觸時，難以進入害蟲體內，同時，也難以加工成懸浮劑。將nicofluprole與棕櫚蠟(制劑專利1)或樹脂基質(具體實施了Novares CA 100，制劑專利2)混合，在130℃下攪拌將2者混勻，冷卻至室溫，研磨成顆粒，并采用常規方法制成懸浮劑。制劑專利3采用不同的思路，由于發現異丙醇或乙醇與碳酸亞丙酯的混合溶劑對nicofluprole具有較好的溶解性， 可將nicofluprole 配制成獸藥以防治動物寄生蟲。

制劑專利1的同族專利包括：CN113242693A、US20220030854A1、EP3897131A1、JP2022513965A 、KR1020210104794A，目前均未審結。

制劑專利2的同族專利包括：CN113365497A、US20210378237A1、EP3897132A1、JP2022513968A、KR1020210104795A，目前也均未審結。

制劑專利3的同族專利較少，目前公開的包括CN115190794A，尚未開始實質審查。

4. 組合物專利和晶型專利

大型農藥企業在開發出活性成分后，通常會研究其復配組合物，并布局組合物外圍專利。但基于目前的檢索結果看，拜耳并未圍繞nicofluprole的復配研究單獨提出專利申請。

于2016年提出的WO2016174052A1更像是一種防御性公開，該專利未進入任何主要的目標市場國家或地區，申請文件中也僅泛泛提及囊括nicofluprole在內的通式化合物可以與殺體表寄生蟲劑、驅腸蟲劑或抗病原蟲試劑組合使用，用于動物保健領域，但并未披露任何具體的活性成分組合及相應的效果試驗數據。

類似地，2019年提出的EP3586630A1雖公開了nicofluprole可以與大量已知殺蟲劑、殺真菌劑或生物防治劑組合使用，也未披露具體的活性成分組合及效果試驗數據。在農藥或醫藥領域，晶型專利是原研藥企延續化合物的商業壽命的常用手段。拜耳公司針對農藥活性成分nicoflurprole也提出了一件專利申請EP4001271A1，但無任何同族申請，目前尚未審結。

三、小結

本文通過對核心專利的分析，介紹了拜耳公司對nicofluprole的研發過程和專利布局情況。化合物專利申請最早，其采用了雙申請策略，以較高的成本換取較大力度的專利保護，并在化合物專利的申請文件中適度公開化合物的制備方法，為后續的制備方法專利預留授權空間。在常規合成路徑的基礎上尋求技術突破點，并基于改進之處構建制備方法權利要求，可鞏固化合物專利產品權利要求的保護，并在一定程度上延長活性成分的專利壽命。

制劑研發過程中基于nicofluprole高熔點的性質，先將其預分散于蠟或聚合物中，形成顆粒，而后加工成懸浮劑。對于復配組合物，在未計劃投入過多時間和成本進行研究時，可適時適度進行防御性公開，以減少復配組合物的授權空間，避免在后續實施時受制于其他研發單位。

希望通過本文，對已成功研發出效果優異的活性成分正在尋求專利保護的農藥企業、已獲得化合物專利且正尋求對核心科研成果進行多維度專利保護的研發實體、以及正在進行制劑研發的農藥企業有所幫助。